Game of Thrones sigue las múltiples líneas argumentales de Canción de hielo y fuego. La mayor parte de la historia tiene lugar en Poniente, un continente ficticio donde las estaciones pueden durar años, y se centra en las violentas luchas dinásticas que surgen entre varias familias nobiliarias por el control del Trono de Hierro.

La primera temporada está basada en la primera novela de la saga, Juego de tronos, que además da nombre a la serie. Su trama transcurre quince años después de la guerra civil conocida como la Rebelión de Robert o la Guerra del Usurpador, en la que Robert Baratheon expulsó del Trono de Hierro a los Targaryen y se proclamó rey de los Siete Reinos de Poniente.

Eddard «Ned» Stark, Señor de Invernalia, se ve obligado a aceptar el cargo de Mano del Rey por temor a rechazar la oferta y que la seguridad de sus hijos se viese afectada y con la intención de descubrir la verdadera razón de la muerte de su predecesor, Jon Arryn de laCasa Arryn. Una vez en Desembarco del Rey, la capital de los Siete Reinos, Ned se verá envuelto en una enrevesada trama de secretos. Mientras tanto, al otro lado del mar, el heredero al trono exiliado Viserys Targaryen casa a su hermana Daenerys con el líder de los Dothraki, Khal Drogo, para formar una alianza que le permita recuperar el Trono de Hierro.

En el norte, como tercer hilo argumental, un inmenso muro custodiado por la Guardia de la Noche separa el continente de Poniente de los territorios del exterior, en los cuales se empiezan a suceder una serie de extraños acontecimientos, acrecentados por la llegada del invierno.